Deux amis d’enfance, Georges Milton et Lennie Small arpentent la Caroline et se font engager comme journaliers. Leur rêve : avoir leur propre ranch. Mais Lennie une force de la nature et simple d’esprit est difficile à gérer. Son obsession  est de caresser les souris mais les pauvres bêtes n’y résistent pas. Un jour, il se retrouve en face de la jeune femme de Curley, son patron. Elle est belle, provocante et s'approche pour lui parler. Elle lui explique qu’elle est malheureuse qu'elle déteste son mari et qu'elle se sent malheureuse. Bien que se sachant vulnérable Lennie se laisse émouvoir, s’approche et  lui caresse les cheveux ; mais il les caresse si fort qu'elle finit par prendre peur et se met à crier… Lennie veut la faire taire, Lennie est fort, trop fort…

Deux héros aux caractéristiques complètement opposés : Georges plus faible physiquement mais vif d’esprit,  Lennie puissant et fort, en recherche de la douceur mais avec l'esprit un peu lent… qui se complètent, se vouent une amitié tendre, s’épaulent et partagent le même rêve d’une vie digne dans un ranch à eux.

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Une fin inattendue, surprenante pour ce livre qui dénonce les conditions sociales des minorités (noirs, journaliers, déficients mentaux…), qui exploite les angoisses de la solitude, les tourments de la jalousie, la cruauté, la misère sociale de cette période de la Grande Dépression.

Un texte court mais riche en sentiments divers et bouleversants. Il se lit facilement et surtout, il marque le lecteur durablement.

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